人类红斑狼疮全基因组关联分析

  研究背景

  系统性红斑狼疮是一种遗传机理非常复杂的疾病，研究表明该疾病的遗传力能达到66%。欧洲人种的平均发病频率低于亚洲和非洲人中的3~4倍。近年来对红斑苍狼病的遗传病理学研究已经偏向GWAS中。之前有报道在欧洲人种中通过GWAS，在人的常染色体中已经检测到41个与该疾病相关的位点，而在中国人和亚洲人种两个关于GWAS研究报道的31个与该病相关联的位点中，有11个未在欧洲人种中发现。因此，目前在两个人种中共发现52个与系统性红斑狼疮相关的位点。

  材料方法

  群体：欧洲人（4036患者、6959正常）；{安徽（1047患者、63正常）、香港（612患者、50正常）（之前报道）}

  通过测序寻找欧洲人群体中的所有SNPs位点，与之前报道的中国人两个群体中SNPs位点进行比较，在FDR=0.01水平寻找在中国人两个群体和欧洲人群体中的SNPs位点集合。然后将这些位点再与之前报道另一欧洲人群体的GWAS结果进行比较，在新的欧洲人测序群体中重新进行基因型分型。然后将这些SNPs位点与表型进行相关性检验（SNPTEST，拟合加性模型）P=5x10-8，寻找相关性较高的位点。

  结论

  1、每个群体的关联分析结果表明系统性红斑狼疮易感位点是普遍 “共享”存在的。

  A,欧洲人群体（蓝色，−log10 P）和中国人群体（红色，log10 P）红斑狼疮关联分析的结果。10个新检测到的位点用黑色表示。

  B, 欧洲人群体和中国人群体GWAS的逆方差加权（灰色）的−log10 P值与两个群体间异质性（棕色）的log10 P值的比较。图中包括已经报道过的52个与红斑狼疮高度相关的位点，10个新检测到的位点用黑色表示。两个图中的橙色虚线表示全基因组差异显著的阈值，P=5x10-8。

  将GWAS的数据结合在一个元分析中能够获得新的关联位点。发现三个新的差异显著位点（rs17603856 (6p23), rs1887428 (9p24) and rs669763 (16q13)）。位于7号染色体IRF5（一种组织相容性复合体）位点显示出返祖的异质性。检查了人类“千人基因组计划数据库”中独立的位点（包含组织相容性复合体，MHC），发现了来自56个位点的66个SNPs在FDR=0.01情况下与该研究相关。这些位点其中包括rs17603856 (6p23), rs1887428 (9p24)，而rs669763 (16q13)在数据质检中被删除。

  在欧洲人群体中获得18个SNPS，其中是11个显示出较高的显著水平（元分析），关联性最高的位点是rs1887428 (9p24)。

  10个新发现的SNPs位点中，其中4个是显著表达的QTL。在每个SNPs位点上下游各1MB区间，预测功能基因。

  2、和红斑狼疮相关联位点的候选基因

  其中三个基因位点的精细定位，等位基因频率（红色表示最低、蓝色表示最高），SNP最高点之后的区间为该基因位置的置信区间，（蓝色：欧洲人），（红色：中国人），（黑色：欧洲人－中国人的元分析）。

  3、新发现位点SNPs上下游50bp的置信区间内表观遗传修饰的描述

  X轴：SNP位点 Y轴：每个相关联的位点分别用RNA-seq，DNA酶、甲基化组蛋白、乙酰化组蛋白等指标对应到不同细胞中。Z轴：log10 P

  亮点总结：

  1、通过元分析的方法，将之前报道的有关中国人和欧洲人红斑狼疮GWAS研究的数据与本研究的欧洲人群体进行系统性的全基因组关联分析，获得更加准确的SNPs位点信息。

  2、利用表观遗传修饰的相关指标进行相关位点的统计描述。

  参考文献：

  Genome-wide association meta-analysis in Chinese and European individuals identifies ten new loci associated with systemic lupus erythematosus[J].Nat Genet. 2016 Jul 11. doi: 10.1038/ng.3603.IF=31.616